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Asi es mi estudio de resistencias

Todos tenemos dudas de si enfrentarnos o no al tratamiento de Interferon + Ribavirina, quizas la experiencias de otros te las resuelvan y te ayuden a tomas desiciones, expon tu dudas aquí

Moderador: malenka

Re: Asi es mi estudio de resistencias

Notapor Arthur » Mar Sep 12, 2017 9:40 pm

Hasta los huevos me tienen .....
VHB. Curación espontánea.
VHC 3a. Ya lo tenía en 2004
IL-28CC
F1-F2 7,3 kPa
Esteatosis
Carga viral pre-tto 1.174.000 ui/ml .
Inicio tratamiento 17-01-2014 ( plaquetas 119.000 , hemoglobina 16.1 )
Pegasys (180 mcg) + Ribavirina 1200 mg ( 3-3 ).
S4 - Ribavirina a 1000 mg ( 2-3 ) ( anemia y astenia severa )
S8 - Interferon a 135mcg ( plaquetas )
Semanas 4-12-20-24 Indetectable
Fin del tto 04-07-2014 ( plaquetas 33.000 , hemoglobina 9.8 )
S28 Indetectable ( plaquetas 64.000, hemoglobina 14.1 )
S36 - RECIDIVA - 4.902.000 ui/ml

Enero 2015 ---- 6.1
Julio 2015 ----- 6.4

Octubre 2015 --- 8.8
Inicio tto 20-10-2015 SOF + DCV 12 semanas
CV 1.395.000
Plaquetas 107.000
S8 Indetectable
S12 Indetectable
Fin tto 11-01-2016
12s post-tto -- RECIDIVA
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Arthur
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Re: Asi es mi estudio de resistencias

Notapor Arthur » Lun Sep 18, 2017 4:28 pm

crasso escribió:sinceramente no entiendo el resultado que has puesto ,eso es a lo que tienes resistencia? a esos medicamentos? ,a mi tambien me lo hicieron y la doctora me comento que me habían sacado dos resistencias o dos mutaciones ya ni me acuerdo lo que me dijo ,pero que me dijo dos eso si,como no entendia de que hablaba asi se quedo la cosa


Tienes el informe ?
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S8 - Interferon a 135mcg ( plaquetas )
Semanas 4-12-20-24 Indetectable
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S28 Indetectable ( plaquetas 64.000, hemoglobina 14.1 )
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Julio 2015 ----- 6.4

Octubre 2015 --- 8.8
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Re: Asi es mi estudio de resistencias

Notapor Arthur » Lun Sep 25, 2017 5:44 pm

Mas sobre resistencias ...


Primer Resistencia HCV

Introducción
La comprensión de los principios de la aparición de los virus resistentes a los fármacos es fundamental cuando se utilizan terapias antivirales dirigidas. El mejor ejemplo de estos principios puede deducirse del estudio del VIH. Al igual que el VIH, el VHC es un virus de ARN de aproximadamente 9,5 kilobases que se replica muy rápidamente (miles de millones de virus diariamente). La producción de cada nuevo virus se realiza mediante una enzima que resulta en 1 a 3 errores por ciclo de replicación, en promedio. Muchos de estos errores no tienen ningún efecto sobre el producto del virus de la progenie o dan como resultado virus de la progenie que no son competentes en la replicación (es decir, virus muertos). Sin embargo, para algunos virus recién producidos, los errores de transcripción producen cambios en regiones codificantes críticas que, por casualidad, pueden cambiar la susceptibilidad del virus a uno o más fármacos utilizados para tratar el virus. La aparición de estos virus resistentes a los fármacos ocurre con más frecuencia cuando los niveles de fármaco son subterapéuticos, creando así una presión selectiva para que los virus resistentes emergan como especie dominante. Estos virus resistentes recién formados tienen una ventaja de crecimiento selectiva que les permite replicarse en presencia de fármacos antivirales. En un subgrupo de pacientes con infección crónica por VHC, las variantes virales que albergan sustituciones asociadas con la resistencia a los antivirales que actúan dirigiendo el VHC (DAA) son detectables antes de la terapia antiviral y, particularmente en el caso de los regímenes que contienen inhibidores NS5A, pueden afectar negativamente la respuesta al tratamiento . Estas sustituciones a menudo se denominan sustituciones basales asociadas a la resistencia (RAS). creando así una presión selectiva para que los virus resistentes emergan como especie dominante. Estos virus resistentes recién formados tienen una ventaja de crecimiento selectiva que les permite replicarse en presencia de fármacos antivirales. En un subgrupo de pacientes con infección crónica por VHC, las variantes virales que albergan sustituciones asociadas con la resistencia a los antivirales que actúan dirigiendo el VHC (DAA) son detectables antes de la terapia antiviral y, particularmente en el caso de los regímenes que contienen inhibidores NS5A, pueden afectar negativamente la respuesta al tratamiento . Estas sustituciones a menudo se denominan sustituciones basales asociadas a la resistencia (RAS). creando así una presión selectiva para que los virus resistentes emergan como especie dominante. Estos virus resistentes recién formados tienen una ventaja de crecimiento selectiva que les permite replicarse en presencia de fármacos antivirales. En un subgrupo de pacientes con infección crónica por VHC, las variantes virales que albergan sustituciones asociadas con la resistencia a los antivirales que actúan dirigiendo el VHC (DAA) son detectables antes de la terapia antiviral y, particularmente en el caso de los regímenes que contienen inhibidores NS5A, pueden afectar negativamente la respuesta al tratamiento . Estas sustituciones a menudo se denominan sustituciones basales asociadas a la resistencia (RAS). En un subgrupo de pacientes con infección crónica por VHC, las variantes virales que albergan sustituciones asociadas con la resistencia a los antivirales que actúan dirigiendo el VHC (DAA) son detectables antes de la terapia antiviral y, particularmente en el caso de los regímenes que contienen inhibidores NS5A, pueden afectar negativamente la respuesta al tratamiento . Estas sustituciones a menudo se denominan sustituciones basales asociadas a la resistencia (RAS). En un subgrupo de pacientes con infección crónica por VHC, las variantes virales que albergan sustituciones asociadas con la resistencia a los antivirales que actúan dirigiendo el VHC (DAA) son detectables antes de la terapia antiviral y, particularmente en el caso de los regímenes que contienen inhibidores NS5A, pueden afectar negativamente la respuesta al tratamiento . Estas sustituciones a menudo se denominan sustituciones basales asociadas a la resistencia (RAS).

En el caso de DAAs de HCV, los virus resistentes también se seleccionan y / o se enriquecen en pacientes para los que falla un régimen de DAA. Estos virus contienen sustituciones que se designan como RASs emergentes de tratamiento (o seleccionadas por tratamiento). NS5A y NS3 RAS se seleccionan frecuentemente en pacientes con fracaso de los regímenes que contienen inhibidores NS5A o NS3, respectivamente. Por el contrario, RASs nucleótidos NS5B rara vez se detectan (1% de los fracasos), incluso después de la exposición a un fracaso DAA régimen que contiene un inhibidor de nucleótidos ( Svarovskaia, 2014 ); ( Wyles, 2017). Esto es probablemente debido a la región del sitio catalítico altamente conservada que los nucleótidos se unen, haciendo que las sustituciones en esta región sean extremadamente raras-a menudo referidas como una alta barrera a la resistencia. Además, cualquier sustitución probablemente haría que la replicación del virus fuera incompetente. Compounding el impacto clínico de NSAS RASs es su capacidad para mantener una alta capacidad de replicación en la ausencia de presión continua de drogas, lo que les permite permanecer la quasiespecies viral dominante durante períodos prolongados (años) en relación con NS3 proteasa o NS5B nucleótido inhibidores de la polimerasa RAS, que son típicamente menos aptos y tienden a desaparecer durante varios meses, siendo superados por especies de virus de tipo salvaje más aptas.

La magnitud del impacto negativo de las RAS, tanto basales como seleccionadas, sobre el resultado del tratamiento varía según el régimen (fármacos coadministrados); factores del paciente que afectan la respuesta al tratamiento (cirrosis); y la disminución del pliegue de potencia en potencia conferida por el RAS específico (s). Dadas estas consideraciones, las pruebas RAS por sí solas no dictan la selección óptima del régimen de DAA. Además, un fármaco predicho que sufre una pérdida significativa de potencia en la presencia de un RAS todavía puede ser utilizado en determinados contextos clínicos / regímenes.


Terminología, Umbrales de Pertinencia Clínica y Ensayos
Terminología

Convención de denominación para las proteínas de
la hepatitis C El genoma de la hepatitis C codifica aproximadamente 5 proteínas específicas del VHC, que son esenciales para: 1) formar la estructura viral (núcleo y proteínas de la envoltura); 2) cortar la poliproteína del VHC; 3) proporcionar funciones enzimáticas para la replicación y escapar de la respuesta inmune innata (proteasa NS3 / NS4A); 4) replicar el ARN de VHC (ARN polimerasa dependiente de ARN de NS5B); y 5) se unen al complejo de replicación de VHC durante la replicación y el ensamblaje (NS5A).

Polimorfismo (sustitución)
Se ha definido un nucleótido de referencia (o consenso) -y por lo tanto secuencia de aminoácidos- para cada genotipo de HCV. Un polimorfismo (o sustitución) es una diferencia en un aminoácido en una posición definida de la proteína de HCV entre el HCV de un paciente y la proteína de referencia de HCV. La sustitución es la terminología preferida entre la mayoría de los expertos. Sin embargo, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos utiliza actualmente el término polimorfismo.

Para definir un polimorfismo, es necesario definir: el genotipo del VHC (por ejemplo, genotipo 1, 2, 3, etc) y subtipo (por ejemplo, 1a vs 1b); la proteína de HCV (por ejemplo, NS5A); y la posición del aminoácido (por ejemplo, 93). Los polimorfismos se reportan como letra-número-letra (por ejemplo, Y93H). La primera letra se refiere al aminoácido típicamente esperado para esa posición en la proteína de referencia. El número se refiere a la posición del aminoácido, y la letra final se refiere al aminoácido que se encuentra en el aislado del HCV del paciente. Por tanto, NS5A Y93H se refiere a la posición de aminoácido 93 de la proteína NS5A. El aminoácido en esta posición en la cepa de referencia es Y (es decir, tirosina) y el aminoácido en la cepa ensayada es H (es decir, histidina). Para algunos pacientes, existen múltiples variantes y se pueden encontrar varios aminoácidos en una posición dada. Así, es posible tener un virus con NS5A Y93H / M. Tal paciente tendría virus con los aminoácidos histidina (H) o metionina (M) en la posición 93 de la proteína NS5A.

Sustituciones
asociadas a la resistencia Una sustitución asociada a la resistencia describe cualquier cambio de aminoácidos de la secuencia de consenso en una posición que se ha asociado con una susceptibilidad reducida de un virus a 1 o más fármacos antivirales. Un RAS específico puede o no conferir una pérdida fenotípica de susceptibilidad a otros / múltiples agentes antivirales.

RAS de la clase de fármaco
Las RAS de la clase de fármaco son sustituciones de aminoácidos que reducen la susceptibilidad de un virus a cualquier miembro (y al menos 1) de una clase de fármaco o, alternativamente, a las variantes virales con susceptibilidad reducida que llevan estas sustituciones. Los RAS de clase pueden conferir o no resistencia a un fármaco específico en esa clase.

RAS específicas para
fármacos Las RAS específicas para fármacos son sustituciones de aminoácidos que reducen la susceptibilidad de un virus a un fármaco específico. Cuando se evalúa el impacto clínico potencial de las RAS en un régimen dado, se deben usar RAS específicas de fármacos. En una población infectada por el VHC que no haya sido previamente expuesta a un fármaco o clase de DAA, se encontrarán RAS específicas de fármacos con menos frecuencia que las RAS de clase.


Umbrales de Relevancia Clínica La
resistencia del VHC a las DAAs es un campo en rápida evolución con un impacto clínico demostrado en situaciones específicas con los regímenes DAA actualmente disponibles. En la actualidad, los RAS más clínicamente significativos se encuentran en la posición NS5A para los genotipos 1a y 3.

Los datos de los ensayos clínicos han demostrado que los RAS se encuentran comúnmente, pero no siempre, en el momento del fracaso virológico. Los virus que son resistentes a los inhibidores de la proteasa NS3 / 4A parecen ser menos aptos y pueden desaparecer de la sangre periférica dentro de algunas semanas a meses, mientras que los virus resistentes a los inhibidores NS5A pueden persistir durante años, lo que podría tener implicaciones para el tratamiento y el retratamiento.

En general, las RAS específicas para fármacos deben estar presentes en al menos el 15% de los virus de un paciente dado para reducir la probabilidad de alcanzar la RVS ( Pawlotsky, 2016 ). Las RAS específicas de fármacos que se encuentran a una frecuencia más baja pueden no transmitir resistencia suficiente para reducir la RVS con los regímenes DAA actualmente disponibles.

Ensayos
Métodos para detectar RAS incluyen la secuenciación de la población (aka, secuenciación de Sanger) y secuenciación profunda (aka, la próxima generación de secuenciación [NGS]). Ambos métodos dependen de la secuenciación del ARN del VHC, el cálculo de la secuencia de aminoácidos, y luego inferir la presencia de RAS. Los métodos difieren en su sensibilidad para detectar RAS. Para los fines de la atención clínica y las decisiones sobre qué régimen de DAA utilizar, ambos métodos pueden considerarse equivalentes si se utiliza un punto de corte ≥15% para la determinación de RAS por NGS. Estudios recientes han demostrado que NGS a un nivel de sensibilidad del 1% a menudo resulta en la identificación de RAS adicionales que no están asociados con el fracaso clínico ( Jacobson, 2015b ); ( Sarrazin, 2016 ); ( Zeuzem, 2017 ).

Análisis Genotípico
Population-Based Sequencing (Sanger)
Population sequencing of the HCV coding region of interest may be performed using reverse transcription polymerase chain reaction (PCR) and standard Sanger sequencing of the bulk PCR product. The sensitivity for detection of resistance substitutions varies but is generally 15% to 25%. As a standard, substitutions are reported as differences compared with a genotype-specific, wild-type strain.
Análisis de Secuenciación Profunda
NGS (enfoques de secuenciación profunda) puede aumentar la sensibilidad de la detección de variantes menores. Después de la secuenciación de las regiones de codificación de HCV utilizando PCR, un algoritmo de software se utiliza para procesar y alinear los datos de secuenciación a través de un método de varios pasos para identificar las sustituciones presentes en un nivel predeterminado. Este nivel, o umbral, puede variar, pero a menudo se fija tan bajo como> 1% para propósitos de investigación. Para aproximar los resultados obtenidos por secuenciación de la población, NGS umbrales se establecen a menudo ≥ 10%.

Análisis
fenotípico El análisis fenotípico implica técnicas de laboratorio mediante las cuales el grado de resistencia a los fármacos conferido por un cambio de aminoácidos, así como la capacidad replicativa (aptitud) de un RAS particular puede estimarse en presencia de una cepa de tipo salvaje o de consenso. Estas técnicas de investigación no se utilizan rutinariamente para la práctica clínica. Para evaluar el nivel de resistencia, los RAS se introducen típicamente como mutaciones puntuales en la columna vertebral de un genoma de VHC estándar existente dentro de un cultivo de células / replicón o ensayo enzimático existente. Los aislados que albergan estas Räss son luego desafiados por agentes antivirales apropiados a concentraciones crecientes y se pliegan cambios basados en CE 50 o IC 50 y CE 90 o IC 90para la inhibición de la replicación o actividad enzimática, respectivamente, en comparación con el virus de tipo salvaje. La comparación de los niveles de replicación para variantes y construcciones de tipo salvaje en ausencia de fármaco permite la estimación de la aptitud.

Puntos de resumen del ensayo
Se puede utilizar secuenciación de población o secuenciación profunda para detectar la presencia de RAS en NS3, NS5A y NS5B.
Para las decisiones clínicas, la secuenciación de la población o secuenciación profunda con una prevalencia de al menos el 15% de RAS como el corte se recomienda. La presencia de RAS con una prevalencia <15% no debe considerarse clínicamente significativa.
Cuando se evalúa el efecto clínico potencial de RAS, es importante determinar los RAS específicos de fármacos.

Pruebas de Resistencia en la Práctica Clínica
Recomendaciones específicas del régimen para el uso de las pruebas RAS en la práctica clínica
RECOMENDADO CLASIFICACIÓN
Elbasvir / grazoprevir
Se recomienda la prueba NS5A RAS para los pacientes infectados con el genotipo 1a, que no han sido tratados previamente o que han sido tratados con elbasvir / grazoprevir. Si está presente, se debe agregar ribavirina basada en el peso y el tratamiento debe extenderse hasta 16 semanas, o se debe usar una terapia diferente recomendada.
I A
Ledipasvir / sofosbuvir
NS5A Las pruebas RAS pueden ser consideradas para los pacientes infectados con genotipo 1a, tratados sin cirrosis que se considera para el ledipasvir / sofosbuvir. Si hay resistencia de> 100 veces, el tratamiento debe incluir 12 semanas de terapia con ribavirina basada en el peso, o una terapia diferente recomendada.
I A
NS5A Las pruebas RAS pueden ser consideradas para los pacientes infectados con genotipo 1a, tratados con cirrosis que se considera para el ledipasvir / sofosbuvir. Si hay resistencia de> 100 veces, el tratamiento debe incluir 24 semanas de tratamiento con ribavirina basada en el peso o una terapia diferente recomendada. I A
Sofosbuvir / velpatasvir
Se recomienda la prueba NS5A RAS para los pacientes infectados con genotipo 3, con experiencia en tratamiento (con o sin cirrosis) y pacientes sin cirugía con cirrosis durante 12 semanas de sofosbuvir / velpatasvir. Si Y93H está presente, debe añadirse ribavirina basada en el peso. I A
Daclatasvir plus sofosbuvir
Se recomienda la prueba NS5A RAS para pacientes infectados con genotipo 3 y sin cirrosis durante 12 semanas de daclatasvir más sofosbuvir. Si Y93H está presente, debe añadirse ribavirina basada en el peso.
Yo, B
Se recomienda la prueba NS5A RAS para los pacientes infectados por el genotipo 3, no tratados con cirrosis que se consideran durante 24 semanas de daclatasvir más sofosbuvir. Si Y93H está presente, el tratamiento debe incluir ribavirina basada en el peso, o una terapia diferente recomendada. Yo, B
Situaciones Clínicas de Práctica Específicas de Regímenes en las que no se recomienda la prueba RAS
NO RECOMENDADO CLASIFICACIÓN
Elbasvir / grazoprevir
La prueba RAS no se recomienda para ningún paciente infectado con genotipo 1b que esté siendo considerado para el tratamiento con elbasvir / grazoprevir. I A
Glecaprevir / pibrentasvir
La prueba RAS no está recomendada para los pacientes con infección por genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 para glecaprevir / pibrentasvir durante 8, 12 o 16 semanas. I A
Ledipasvir / sofosbuvir
No se recomienda la prueba NS5A RAS para ningún paciente infectado con genotipo 1b que esté siendo considerado para el tratamiento con ledipasvir / sofosbuvir.
I A
No se recomienda la prueba NS5A RAS para los pacientes infectados con el genotipo 1a, no tratados previamente, que están siendo considerados para el tratamiento con ledipasvir / sofosbuvir.
I A
NS5A La prueba RAS no se recomienda para los pacientes sin cirrosis infectados por el genotipo 1a o 1b, sin cirrosis y con una carga viral <6 millones de UI / mL para un curso de 8 semanas de tratamiento con ledipasvir / sofosbuvir. I A
Paritaprevir / ritonavir / ombitasvir con dasabuvir ± ribavirina basada en el peso, o paritaprevir / ritonavir / ombitasvir + ribavirina basada en el peso
No se recomienda la realización de pruebas RAS en los pacientes con infección por el genotipo 1 o 4, que no hayan sido tratados previamente o que hayan sido tratados con paritaprevir / ritonavir / ombitasvir con ribavirina o paritaprevir / ritonavir / ombitasvir + respectivamente. I A
Sofosbuvir / velpatasvir
No se recomienda la realización de pruebas RAS en pacientes con infección por genotipo 1, 2, 4, 5 o 6, durante 12 semanas de tratamiento con sofosbuvir / velpatasvir. I A
Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir
La prueba RAS no se recomienda para pacientes con infección por genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, que se considera durante 12 semanas de tratamiento con sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir. I A


Las pruebas de resistencia son más importantes en la práctica clínica cuando los resultados modificarían la gestión del tratamiento, afectando la duración de la terapia y / o la inclusión de ribavirina, o dando lugar a la selección de la terapia alternativa. Lamentablemente, en este momento, la utilidad de las pruebas RAS varía según las características del paciente y el régimen de DAA.

Enfoques para Superar la Resistencia
Los datos de los DAA actualmente aprobados proporcionan una visión limitada de los enfoques de retratamiento óptimos para los pacientes con fracaso terapéutico previo de la DAA y RAS con cambio de plegado alto, en particular los de NS5A. Hasta que se disponga de regímenes que combinen múltiples fármacos predichos activos (basados ​​en el perfil de resistencia disponible) y se lleven a cabo estudios adecuados de fase 2/3 en las poblaciones con fracaso de DAA, se deben optimizar otros aspectos del tratamiento en pacientes con RASs experimentados en tratamiento. En general, la optimización implica caracterizar adecuadamente al paciente junto con el uso de una duración prolongada de la terapia y la adición de ribavirina (a menos que exista una contraindicación absoluta a la ribavirina).

Caracterización de los pacientes en riesgo
Las características que aumentan el riesgo de fracaso del tratamiento DAA son diferentes para cada régimen oral. Por lo tanto, la comprensión de la población en riesgo es imprescindible. En general, esto requiere una evaluación precisa de la fibrosis hepática y la aclaración de la terapia previa.

Virus
Determinación de VHC Genotipo, subtipo y basal RASs puede ser necesario para caracterizar plenamente el riesgo de un paciente para el fracaso terapéutico y optimizar el enfoque de tratamiento.

Duración del tratamiento
La duración de la terapia siempre debe optimizarse para lograr una cura. Aunque la terapia de corta duración se ha asociado con una mayor probabilidad de recaída, la selección cuidadosa de los pacientes para la terapia acortada puede minimizar el riesgo de recaída y conducir a un ahorro de costes significativo. Por el contrario, la extensión del tratamiento (a menudo hasta 24 semanas) junto con la adición de ribavirina se ha asociado con tasas de SVR razonables durante el retratamiento de pacientes con fracaso terapéutico tardío de DAA, incluso en presencia de RAS específicas de fármacos significativas antes del retratamiento ( Cooper, 2016 ); ( Gane, 2016 ).

Ribavirina
La adición de ribavirina aumenta la RVS en las poblaciones de pacientes con un mayor riesgo de fracaso del tratamiento (p. Ej., Cirrosis descompensada). También mejora las tasas de RVS entre los pacientes con basales NS5A RAS y anterior DAA tratamiento fracaso.

Terapia complementaria
Aunque los datos son limitados, los pacientes con RAS multiclase pueden lograr SVR combinando regímenes de clase de fármacos triples o cuádruples (ver sección sobre el retratamiento en fracaso anterior de DAA). Este enfoque puede llegar a ser menos necesario con la aprobación de regímenes autónomos de fármacos de doble o triple fármaco compuestos de segunda generación de proteasa e inhibidores de NS5A con actividad mejorada contra RASs comunes.


Consideraciones con los actuales regímenes antivirales
Daclatasvir + Sofosbuvir
Daclatasvir más sofosbuvir es más comúnmente usado para individuos infectados con genotipo 3. El estudio de fase 3 ALLY-3 tuvo una tasa de RVS de 89% en pacientes tratados con 12 semanas de daclatasvir más sofosbuvir sin ribavirina en pacientes tratados con ingenuo y sin experiencia en genotipo 3. Este estudio demostró que se observaron menores tasas de SVR en pacientes con cirrosis, independientemente de la experiencia de tratamiento (97% [73/75] SVR sin cirrosis versus 58% [11/19] SVR con cirrosis). Cuando se evaluó el impacto de RAS, la presencia de Y93H de base se asoció con una tasa de SVR menor en aquellos con cirrosis. Trece pacientes tenían Y93H en la línea de base; 67% (6/9) sin cirrosis lograron SVR mientras que sólo el 25% (1/4) con cirrosis logró SVR ( Nelson, 2015). El posterior estudio ALLY-3 + evaluó 12 semanas o 16 semanas de daclatasvir más sofosbuvir y ribavirina en pacientes sin tratamiento previo o con experiencia en genotipo 3 y fibrosis avanzada o cirrosis compensada. La tasa de SVR general fue del 90%. Una vez más, el fracaso virológico fue mayor en los individuos con cirrosis (86% SVR) en comparación con aquellos con fibrosis en estadio 3 (100% SVR). El aumento de la duración del tratamiento no pareció mejorar la eficacia. Ocho pacientes tenían una RAS basal, incluyendo 2 con Y93H, 5 con A30K y 1 con A30A / K. La única recaída ocurrió en un paciente con el Y93H RAS ( Leroy, 2016 ).

Elbasvir / Grazoprevir
Elbasvir / grazoprevir está indicado para pacientes sin experiencia en el tratamiento y con experiencia en genotipos 1 o 4. La presencia de RAS NS3 no tiene un impacto significativo en SVR12 en pacientes tratados con elbasvir / grazoprevir. La presencia de RAS NS5A no tiene un impacto significativo en la infección por genotipo 1b.

En los pacientes no infectados por el tratamiento, con genotipo 1a (con o sin cirrosis) tratados con 12 semanas de terapia, la presencia de RAS NS3 no tiene impacto ( Zeuzem, 2015 ). En los pacientes con recidiva anterior o no tratados previamente durante 12 semanas con elbasvir / grazoprevir sin ribavirina, la presencia de RAS NS5A de alto cambio de plegado (en las posiciones de aminoácidos 28, 30, 31 y 93) redujo la RVS al 58% (14/24 ) en comparación con el 98% SVR en aquellos sin RAS NS5A. La presencia de RAS NS5A tuvo un impacto similar en pacientes tratados con cirrosis que recibieron 12 semanas de elbasvir / grazoprevir sin ribavirina (SVR12 29% vs 97%, respectivamente) ( Jacobson, 2015b ).

Glecaprevir / Pibrentasvir
En un estudio de los perfiles de resistencia de glecaprevir y pibrentasvir usando cultivos celulares ( Ng, 2017), la selección de los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, y 6a replicones para la susceptibilidad reducida a glecaprevir dio lugar a la aparición de RAS en A156 o D / Q168. El RAS A156 resultó en las mayores reducciones (> 100 veces) en la susceptibilidad a glecaprevir. El D / Q168 RAS tuvo efectos variables sobre la susceptibilidad a glecaprevir dependiendo del genotipo / subtipo y cambio específico de aminoácidos; las mayores reducciones (> 30 veces) se observaron en los genotipos 1a (D168F / Y), 3a (Q168R) y 6a (D168A / G / H / V / Y). Sin embargo, estos RAS rara vez se detectan clínicamente. Pibrentasvir no seleccionó colonias viables en los genotipos 1b, 2b, 4a, 5a y 6a. De las pocas RAS seleccionadas por pibrentasvir, Y93H / N confirió una resistencia <7 veces mayor.

La presencia de RAS en la línea de base tuvo un impacto mínimo sobre las tasas de RVS con glecaprevir / pibrentasvir en los ensayos de registro, que predominantemente inscritos sujetos no cirróticos. En un análisis combinado de los pacientes con inhibidores de la proteasa NS3 / 4A e inhibidores del NS5A que recibieron glecaprevir / pibrentasvir en los estudios de fase 2 y 3 ( Forns, 2017 ); ( Foster, 2017 ); ( Asselah, 2016 ); ( Zeuzem, 2016 ); ( Kwo, 2017b ), los RAS basales en pacientes con infección por genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 no tuvieron impacto en SVR12 ( Krishnan, 2017). Entre los pacientes infectados por el genotipo 3 sin cirrosis que recibieron glecaprevir / pibrentasvir durante 8 semanas, el polimorfismo A30K se detectó en el 10%, de los cuales el 78% logró la SVR12. No hay datos suficientes para caracterizar el impacto de A30K en pacientes infectados con genotipo 3 con cirrosis o experiencia previa en el tratamiento. Todos los pacientes infectados con genotipo 3 con Y93H antes del tratamiento alcanzaron SVR12.

Ledipasvir / Sofosbuvir
Varios análisis exhaustivos de los pacientes infectados con genotipo 1 tratados con ledipasvir / sofosbuvir en estudios de fase 2 y fase 3 han ayudado a aclarar el impacto de los RAS basales sobre las tasas de RVS con este régimen ( Sarrazin, 2016 ); ( Zeuzem, 2017 ). En un análisis agrupado de pacientes con infección por genotipo 1a o 1b que recibieron ledipasvir / sofosbuvir, el 93,5% (316/338) de aquellos con RAS basales NS5A lograron SVR12 comparado con una tasa SVR12 de 98,4% (1.741 / 1.770) en pacientes sin línea base NS5A RASs ( Sarrazin, 2016)). En este análisis, la reducción de la tasa de RVS fue impulsada predominantemente por los pacientes con RAS NS5A de genotipo 1a. Las tasas de SVR12 para los pacientes infectados con el genotipo 1a con y sin RAS NS5A fueron 92,3% y 98,3%, respectivamente. Se observó una tasa de SVR12 ligeramente inferior del 90% para los pacientes infectados con el genotipo 1a con RAS NS5A utilizando un valor de corte de secuenciación de 15% de profundidad.

En particular, otros factores delimitaron a las poblaciones en riesgo de recaída en este análisis, incluyendo RAS NS5A basales de alto nivel (> 100 veces la resistencia con Q30H / R, L31M / V, y Y93C / H / N en el genotipo 1a) duración de la terapia (8 semanas o 12 semanas vs 24 semanas). Las tasas de SVR12 fueron del 97,4% al 100% en los pacientes con experiencia en el tratamiento sin RAS NS5A o con RAS con resistencia <100 veces tratados con ledipasvir / sofosbuvir durante 12 semanas o 24 semanas. Sin embargo, cuando RAS con> 100 veces la resistencia estaban presentes, las tasas de SVR12 cayó a 64,7% (11/17) con 12 semanas de terapia en comparación con el 100% (6/6) con 24 semanas de tratamiento. En este pequeño subconjunto de pacientes, la adición de ribavirina no parece ofrecer el mismo beneficio que la extensión del tratamiento a 24 semanas en este análisis combinado. La tasa de SVR12 fue del 81,8% en aquellos con resistencia a NS5A de> 100 veces que recibieron 12 semanas de ledipasvir / sofosbuvir con ribavirina. Por el contrario, en el ensayo SIRIUS, los 8 pacientes cirróticos experimentados con resistencia> 100 veces tratados durante 12 semanas con ledipasvir / sofosbuvir más ribavirina lograron SVR12.

Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir ± Ribavirina
Actualmente, el paritaprevir / ritonavir / ombitasvir más dasabuvir está indicado para los pacientes infectados con genotipo 1. Paritaprevir / ritonavir / ombitasvir está indicado para los pacientes infectados con genotipo 4, incluyendo aquellos con fracaso terapéutico previo con peginterferón / ribavirina. Los pacientes con infección por genotipo 1a o 4 reciben la adición de ribavirina mientras que los pacientes infectados con genotipo 1b no lo reciben. No se ha demostrado que las pruebas RAS tengan un impacto en las tasas de RVS, en parte debido a la adición de ribavirina en aquellos pacientes con mayor riesgo de fracaso del tratamiento en el establecimiento de RAS. No se recomienda el uso de paritaprevir / ritonavir / ombitasvir más dasabuvir solo en pacientes con antecedentes de fracaso anterior del tratamiento con DAA.

Sofosbuvir / Velpatasvir
sofosbuvir / velpatasvir es una terapia pangenotypic indicado para pacientes sin tratamiento previo y -experienced con o sin cirrosis. La presencia de RAS NS5A no tuvo ningún impacto en la RVS12 en pacientes con infección por genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 tratados con sofosbuvir / velpatasvir durante 12 semanas en los estudios ASTRAL ( Hézode, 2016 ). La presencia de Y93H en pacientes infectados con genotipo 3 disminuyó la tasa de SVR12 a 84% (21/25 pacientes) en comparación con el 97% (242/249) en aquellos sin este RAS ( Foster, 2015a). Esto parecía ser más impactante en pacientes con cirrosis y / o experiencia previa de tratamiento con un régimen basado en interferón. La ribavirina no se utilizó en estos ensayos y, por lo tanto, no se conoce una estrategia basada en evidencia para mejorar la eficacia en aquellos con infección por genotipo 3 y el RAS NS5A Y93H.

Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir
Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir cumple un papel importante como régimen pangenotípico para los pacientes que han experimentado un fracaso del tratamiento con la terapia DAA. La presencia de RAS NS3, NS5A o NS5B antes del tratamiento no influyó en la probabilidad de SVR12, y 12 semanas de tratamiento produjeron elevadas tasas de SVR12 (96%) en pacientes con experiencia en DAA. No se ha demostrado que las pruebas RAS tengan un efecto sobre las tasas de RVS con el tratamiento con sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir ( Bourlière, 2017 ).

Tabla 1. RAS más comunes y clínicamente importantes por DAA, genotipo y cambio de pliegue
DAA
Genotipo 1a Genotipo 1b
M28T Q30R L31M / V Y93H / N L31V / I Y93H / N
Ledipasvir 20x > 100x > 100x /> 100x > 1000x /> 10.000 > 100x / > 100x / -
> 50x
Ombitasvir > 1000x > 100x <3 veces > 10,000x /> 10,000x <10 veces 20x / 50x
> 100x
Daclatasvir > 100x > 1000x > 100x /> 1000x > 1000x /> 10,000x <10 veces 20x / 50x
Elbasvir 20x > 100x > 10 veces > 1000x /> 1000x <10 veces > 100x / -
> 100x
Velpatasvir <10 veces <3 veces 20x / 50x > 100x /> 1000x <3 veces <3x / -
Clave de color: verde claro = <3 veces cambiar; verde oscuro = <10 veces el cambio; naranja => 10 a 100 veces el cambio; rojo => cambio de 100 veces


Tabla 2. RAS Clínicamente Importantes según el Régimen de DAA y Genotipo
Régimen DAA Genotipo
1a 1b 3
Ledipasvir / sofosbuvir Q30H / R
L31M / V
Y93C / H / N L31V Y93H
n / A
Elbasvir / grazoprevir M28A / T
Q30H / R
L31M / V
Y93C / H / N Y93H n / A
Paritaprevir / ritonavir / ombitasvir con dasabuvir ± ribavirina n / A n / A n / A
Sofosbuvir / velpatasvir n / A n / A Y93H


Tabla 3. Recomendaciones de la prueba NS5A RAS antes del inicio del tratamiento con DAA entre pacientes de genotipo 1 según el régimen de DAA, subtipo de virus, experiencia de tratamiento previo y estado de cirrosis
Régimen DAA 1b
TN a o TE b 1a
TN 1a
TE
No Cirrosis 1a
TE
Cirrosis
Ledipasvir / sofosbuvir No No Sí Sí
Elbasvir / grazoprevir No Sí Sí Sí
Sofosbuvir / velpatasvir No No No No
Paritaprevir / ritonavir / ombitasvir con dasabuvir ± ribavirina No No No No
un TN = tratamiento ingenuo
b TE experimentó = tratamiento


Última actualización:
21 de septiembre de 2017

http://www.hcvguidelines.org/evaluate/resistance
VHB. Curación espontánea.
VHC 3a. Ya lo tenía en 2004
IL-28CC
F1-F2 7,3 kPa
Esteatosis
Carga viral pre-tto 1.174.000 ui/ml .
Inicio tratamiento 17-01-2014 ( plaquetas 119.000 , hemoglobina 16.1 )
Pegasys (180 mcg) + Ribavirina 1200 mg ( 3-3 ).
S4 - Ribavirina a 1000 mg ( 2-3 ) ( anemia y astenia severa )
S8 - Interferon a 135mcg ( plaquetas )
Semanas 4-12-20-24 Indetectable
Fin del tto 04-07-2014 ( plaquetas 33.000 , hemoglobina 9.8 )
S28 Indetectable ( plaquetas 64.000, hemoglobina 14.1 )
S36 - RECIDIVA - 4.902.000 ui/ml

Enero 2015 ---- 6.1
Julio 2015 ----- 6.4

Octubre 2015 --- 8.8
Inicio tto 20-10-2015 SOF + DCV 12 semanas
CV 1.395.000
Plaquetas 107.000
S8 Indetectable
S12 Indetectable
Fin tto 11-01-2016
12s post-tto -- RECIDIVA
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